摘要这是一例低PSA高Gleason评分的合并一个骨转移灶的前列腺癌患者,历经盆腔放疗,一线内分泌治疗。进入CRPC阶段后,阿比特龙有效期仅3个月。阿比特龙失效后,骶骨转移灶进展,伴明显骨痛。上海十院前列腺癌多学科团队采用盆腔多参数MRI以及PSMA-PET/CT等精准影像确定患者为寡转移的CRPC患者。在未改变系统治疗的条件下,针对骶骨转移灶放疗后,患者骨痛缓解,维持了较高的生活质量,PSA持续下降已达9个月,撰文时的末次tPSA=0.00。患者治疗经过概览(如上图)1.初诊时前列腺癌病情患者男,2014年1月 tPSA=7.06ng/ml,经前列腺穿刺活检确诊为前列腺癌,穿刺活检的GS=4+4;盆腔MRI示前列腺癌,精囊侵犯,骶骨转移。临床分期cT3bNxM1b;初诊年龄是65岁。2.患者的治疗经过2.1 患者的初始治疗患者的初始治疗是去势治疗+比卡鲁胺+盆腔外放疗,外放疗包括前列腺精囊以及淋巴引流区;2.2 进展至mCRPC的治疗患者内分泌治疗52个后,患者进展为mCRPC,MRI示骶骨转移在较初诊时增大。在mCRPC阶段,患者将比卡鲁胺更换为氟他胺治疗2个月,tPSA仍持续升高,再予以阿比特龙治疗。阿比特龙治疗3个月后,患者tPSA开始升高,骶骨转移灶增大,并出现骨痛。2.3 阿比特龙失效,症状进展后的精准评估:PSMA-PET/CTPSMA-PET/CT扫描用于进一步明确前列腺癌转移情况,结果发现,患者仅有骶骨4-5转移灶(一处骨转移灶)。2.4 精准评估后的精准治疗患者阿比特龙失效后,进行了基因检测。根据基因检测结果,患者合并多个有害突变,提示预后不良,也反应了阿比特龙有效期短以及低PSA下进展的原因。根据盆腔多参数MRI以及PSMA-PET/CT等精准影像,患者诊断为为合并骶骨转移灶的mCRPC患者。经上海十院前列腺癌多学科团队联合会诊后,在维持阿比特龙治疗不变的条件下,针对骶骨转移灶进行放疗。2.5 骶骨转移灶放疗的疗效在未改变系统治疗(维持阿比特龙)的条件下,针对骶骨转移灶放疗后,患者骨痛缓解,维持了较高的生活质量,PSA持续下降已达9个月,撰文时的末次tPSA=0.00。3.前列腺癌MDT团队的述评这是一例低PSA,高Gleason的前列腺癌,这一类型的前列腺癌往往恶性程度高,进展快,并对传统的内分泌治疗效果欠佳(杨斌医生曾经分享:ADT对Gleason评分9-10的前列腺癌获益有限)。针对这一类型的前列腺癌,应该积极治疗。比如,局部治疗上联合根治性手术或者外放疗+内放疗;系统治疗上联合化疗或者阿比特龙治疗。本例患者初诊时联合使用盆腔放疗,应具有增强疗效的作用。该例患者初诊是寡转移前列腺癌。初诊的寡转移前列腺癌针对原发灶进行放疗可以改善患者预后(寡转移前列腺癌的原发灶放疗经STAMPEDE试验证实,已经得到指南推荐);而进展为mCRPC阶段后的寡转移前列腺癌,针对原发灶和转移灶的局部治疗仍是在探索中的尝试。寡转移前列腺癌进展为mCRPC阶段后,局部治疗的关键在于精准的评估活性病灶的部位和数量。由于每一种影像学技术都有相应的不足之处,因此需要联合采用了多种影像学技术,包括骨扫描,多参数MRI,FDG-PET/CT以及PSMA-PET/CT等进行综合评估。本例患者中,前列腺癌团队反复复习了患者诊断前列腺癌以来多次的盆腔MRI变化,骨扫描,PSMA-PET/CT以及治疗的经历和PSA变化,综合评估后判断患者仅有一处骶骨转移灶(活性病灶),无盆腔淋巴结转移,无其它骨转移以及内脏转移;前列腺原发灶无肿瘤活性;且骶骨转移灶对阿比特龙已经失效,骶骨转移灶导致疼痛。经MDT团队决策和患者决定后,予以骶骨转移灶放疗。考虑到患者曾经接受过盆腔放疗,其放疗靶区包括前列腺精囊以及淋巴引流区。上海十院放疗科林清主任团队再结合患者既往照射野的基础上,制定了骶骨转移灶的精准放疗计划并顺利完成,放疗后患者无毒副反应。而且,在未改变系统治疗的条件下,患者的PSA持续下降已达9个月,并下降至PSA测不出,撰文时的末次tPSA=0.00。转移灶放疗的疗效也印证了放疗前前列腺癌MDT团队评估判断的精准性。针对寡转移的mCRPC的局部治疗,包括原发灶治疗和转移灶治疗,是上海十院前列腺癌MDT团队目前探索的新领域,特别是结合最新的PSMA-PET/CT以及多参数MRI等多种影像学技术进行原发灶活性,转移灶的部位、数量以及活性进行精准的评估,将有助于对这类患者进行更加精准的治疗疗。泌尿外科杨斌医生和放疗科贾朝阳医生参与了病例资料的整理和分析。4. 附 上海市第十人民医院泌尿外科及前列腺癌诊疗特色介绍泌尿外科为上海十院重中之重学科,是上海市泌尿外科专科医师培训基地和泌尿内镜诊疗技术培训基地,是硕士和博士研究生培养点。学科拥有医护人员50余名,下设两个病区,总开放床位120余张。在泌尿外科主任姚旭东教授的领导下,泌尿外科联合超声医学科、放疗科、病理科,放射科,核医学科,肿瘤内科,胃肠外科、介入科等相关科室,建立了以前列腺靶向精准穿刺活检、放射诊断、根治性手术、内分泌治疗、放疗、化疗、粒子植入、射频、高能聚焦超声消融等多种诊断和治疗方式的前列腺癌多学科综合诊疗体系(MDT)。诊治范围包括前列腺癌的早期诊断,前列腺癌的开放根治术和腹腔镜微创根治术,寡转移前列腺癌的原发灶手术和综合治疗,复杂以及特殊的前列腺癌的手术治疗,复发性前列腺癌的挽救性手术,前列腺癌的放疗,化疗以及晚期前列腺癌的多学科综合诊疗和全程化管理等。上海十院前列腺癌MDT团队已成为我国疑难和复杂前列腺癌的会诊中心之一,其前列腺癌诊治病例数和诊治疗效均名列前茅。
摘要这是一例转移性前列腺癌,历经一线内分泌治疗,阿比特龙和多西他赛化疗后,患者仍PSA进展,骨转移灶进展,伴明显骨痛。针对该例难治性mCRPC患者,基因检测为患者提供了精准治疗。经治疗后,患者骨痛缓解,疾病得到控制,维持了较高的生活质量,目前已达19个月。1.初诊时的前列腺癌病情患者男,2011年 tPSA=55.1ng/ml,经前列腺穿刺活检确诊为前列腺癌,穿刺活检的GS=4+4;2011年初诊时骨扫描提示3处骨转移,初诊为mHSPC,初诊年龄是61岁。2.患者的治疗经过2.1 mHSPC的初始治疗内分泌治疗(去势治疗+氟他胺/比卡鲁胺);2.2 进展至mCRPC的治疗内分泌治疗39个后,患者进展为mCRPC。在mCRPC阶段,患者先予更换抗雄激素药物治疗,补佳乐(戊酸雌二醇)治疗,诊断前列腺癌64个月后因病情进展予以阿比特龙治疗(阿比特龙+强的松治疗10个月)。在mCRPC阶段,患者阿比特龙治疗失败后,进展为多发骨转移(初诊时为寡转移前列腺癌)。然后予以多西他赛化疗5次,患者PSA进展;第6次予以多西他赛+顺铂化疗,患者因耐受性而中止化疗。此后患者PSA进展,并出现骨痛加剧,严重影响生活质量。2.3第1次基因检测的时机(1st NGS)mCRPC阶段,患者阿比特龙和多西他赛治疗失效后,PSA升高,骨痛明显;借助基因检测寻找有效药物。2.4 第1次基因检测的结果(下表)及其解读(略)2.5第1次基因检测后的治疗方案调整根据第1次基因检测,患者调整为奥拉帕利单药治疗,治疗后患者首先出现骨痛明显缓解,撤除了止痛药,并显著改善了生活质量,PSA也持续下降。奥拉帕利单药治疗耐受性好,仅有轻度贫血。2.6 第2次基因检测的时机(2nd NGS)患者奥拉帕利单药治疗约7个月左右,患者PSA开始反弹,奥拉帕利治疗10个月时,患者PSA反弹至69.79ng/ml,提示奥拉帕利单药失效,需要寻求新的治疗方案。2.7第2次基因检测的结果(下表)及其解读(略)2.8第2次基因检测后的治疗方案调整根据第2次基因检测,患者调整为奥拉帕利+阿比特龙联合治疗(阿比特龙+地塞米松),治疗后患者PSA也持续下降,已达9个月。联合治疗耐受性好,仅有轻度贫血。根据基因检测,患者仍还有潜在有效的治疗方案可以使用。3. 笔者的述评近来年,随着前列腺癌基因组学的认识的增多,前列腺癌的基因检测在遗传风险,预后判断,危险分层以及精准治疗方面都取得了重要的进步。PARP抑制剂是前列腺癌精准治疗最重要的突破之一。奥拉帕利是目前在前列腺癌领域研究最多的PARP抑制剂。近年来,奥拉帕利单药治疗mCRPC的临床试验TOPARP-A,TOPARP-B和PROfound均取得了很好的结果。在TOPARP-A中,16例合并DDR缺陷的经过多线治疗后的难治性mCRPC患者中,有14例患者对奥拉帕利治疗有效,应答率达到88%;在TOPARP-B研究结果显示,具有BRCA1/2基因突变的mCRPC患者使用奥拉帕利治疗,应答率可达到83.3%;PALB2基因突变组应答率是57.1%;ATM突变组应答率36.8%;CDK12突变组应答率25%.在ESMO2019年会,研究者报告了III期试验PROfound的研究结果,其显示,对于经新型内分泌治疗进展并携带BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者,与常规治疗选择恩杂鲁胺或阿比特龙相比,奥拉帕利显著延长了影像学无进展生存(rPFS,奥拉帕利组中位rPFS为7.39个月,而阿比特龙和恩扎鲁胺组为对比3.55个月,HR=0.34)。除了BRCA1/2或ATM突变外,对于携带其他HRR基因突变的mCRPC患者,奥拉帕利也有不同程度的获益。从上述奥拉利的单药临床试验可以发现,基于基因检测的患者选择后使用奥拉帕利单药治疗,具有非常高的应答率。而PROfound研究是第一个基于分子分型的患者选择(主要是HRR基因)后进行前列腺癌精准治疗的阳性结果的Ⅲ期临床研究。这进一步提示我们在临床工作中精准治疗,应诊断先行。基于基因检测进行患者选择后进行奥拉帕利治疗,是提高临床用药有效率,降低时间成本和经济成本的关键。研究认为,PARP抑制剂则可阻断AR通路的转录,而阿比特龙可能诱导和增加DDR缺陷,因此,阿比特龙与PARP抑制剂被认为具有协同效应。基于此理论,阿比特龙联合PARP抑制剂在前列腺癌综合治疗治疗中可能具有很好的前景。在II期临床试验Study-08研究中,采用奥拉帕利联合阿比特龙治疗mCRPC患者取得了很好的效果。结果显示,奥拉帕利联合阿比特龙对经多西他赛治疗,既往未使用过新型内分泌治疗的mCRPC患者,无论患者HRR突变情况如何均有效,且安全性较好。目前,阿比特龙联合奥拉帕利的III期临床试验PROpel正在进行中。而需注意的是,在奥拉帕利联合阿比特龙的临床试验中,并未进行分子分型和患者选择。其他的PARP抑制剂(如Niraparib,Rucaparib)联合阿比特龙/恩扎鲁胺的临床试验也在进行中。PARI抑制剂的III期临床试验中,其治疗地位不断前移,我们也很期待各家PARP抑制剂在前列腺癌精准治疗中能精彩不断,捷报频传。4. 本文作者: 杨斌医生杨斌医生:男,医学博士,留美博士后,现为上海市第十人民医院泌尿外科副主任医师,副教授,硕士研究生导师。现任中华医学会泌尿外科学分会泌尿男科工程学组委员,中华医学会泌尿外科学分会青年委员会肿瘤学组委员,上海市医学会男科分会青年委员,中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员,亚洲男科学协会青年委员。专攻前列腺癌的诊断和治疗。擅长前列腺癌早期诊断的融合靶向精准穿刺活检,局限性前列腺癌保留性神经和早期控尿功能的腹腔镜微创根治术,高危局部进展性前列腺癌的腹腔镜微创根治术/开放根治术以及扩大/超扩大淋巴结清扫术,寡转移前列腺癌的原发灶减瘤手术和扩大/超扩大淋巴结清扫术,前列腺癌根治术后生化复发的挽救性盆腔和腹膜后淋巴结清扫术,基于分子/基因检测晚期前列腺癌的个体化综合治疗等。承担各级科研项目8项,累计科研经费逾150万,包括国家自然科学基金面上项目2项,入选上海市浦江人才计划。以第一作者和通讯作者发表学术论文二十余篇,其中SCI论文十余篇,获发明专利授权两项。
摘要PSMA-PET/CT是近年来前列腺癌精准影像的重要进展。研究表明,基于PSMA-PET/CT的挽救性手术给前列腺癌根治术后淋巴结复发的患者带来获益。本文分享了上海十院团队利用PSMA-PET/CT进行前列腺癌精准诊治的典型病例。该患者是前列腺癌根治术(2006年)后,生化复发后内分泌治疗,进入CRPC阶段后,因局部复发进行挽救性前列腺精囊床放疗(2014年)后,再次盆腔单个淋巴结复发后,进行了基于PSMA-PET/CT的挽救性扩大淋巴结清扫(2019年),取得了很好的效果。术后患者PSA完全缓解:术后3个月余,PSA由术前的3.37下降至0.007ng/ml。1.前列腺癌精准诊治病例介绍1.1初诊时前列腺癌病情患者,男,2006年初诊tPSA=38.04ng/ml,经前列腺穿刺活检诊断为前列腺癌,穿刺活检的GS=4+4。初诊时患者年龄是67岁。1.2初始治疗患者2006年接受了腹腔镜下前列腺癌根治术,术后病理示:前列腺腺泡腺癌,GS=4+5,pT3b,右侧盆腔淋巴结0/1,左侧盆腔淋巴结0/0;患者术后5个月时tPSA降至<0.02ng/ml。1.3 生化复发,内分泌治疗与进展至CRPC患者术后16个月,tPSA升高至0.12ng/ml,开始间隙性内分泌治疗;术后69个月,患者tPSA升高至0.77,开始持续性内分泌治疗,患者PSA下降,在术后74个月时PSA又开始升高;至术后86个月,tPSA升高超过2.0ng/ml,进入到CRPC阶段。1.4挽救性放疗术后91个月,患者tPSA升高至3.301ng/ml,患者经影像学评估后,认为是原发灶处局部复发,予以挽救性前列腺精囊床放疗。放疗后,患者维持内分泌治疗,tPSA逐渐下降,术后118个月时,tPSA下降至0.047,然后开始反弹。术后148个月时,患者tPSA升高至0.931,患者因为皮肤疾病服用强的松,PSA有短暂下降,然后PSA持续升高。前列腺癌根治术后155个月(术后13年,患者78岁),患者tPSA升高至3.37ng/ml,患者寻求进一步诊治。1.5 PSMA-PET/CT精准检查患者盆腔MRI检查和全身PSMA-PET/CT检查,发现患者一处盆腔淋巴结复发,复发盆腔淋巴结位于左侧髂内区域,紧邻左侧下段输尿管。无瘤床复发,未发现更远处的腹膜后淋巴结转移,无骨转移和内脏转移。1.6基于PSMA-PET/CT的挽救性扩大淋巴结清扫该患者接受了基于PSMA-PET/CT的挽救性扩大淋巴结清扫,术中我们仔细清扫了双侧闭孔,髂内,髂外以及髂总区域的淋巴结。术后病理示清扫40个淋巴结中有2个阳性淋巴结;除了术前MRI和PSMA-PET/CT检出的左侧髂内转移淋巴结,术后病理还发现右侧髂内区域一枚转移淋巴结。1.7挽救性淋巴结清扫的效果因为患者已经进入CRPC阶段,挽救性淋巴结清扫后,仍予以维持药物去势治疗。患者术前tPSA=3.37ng/ml;术后2周,患者tPSA下降至0.04;术后3月患者tPSA下降至0.007ng/ml(见第一张图的PSA变化曲线)。2.术者的述评:2.1 PSMA-PET/CT是近年前列腺癌精准影像的重要进展自2018年,上海十院前列腺癌团队利用PSMA-PET/CT开展了前列腺癌的精准影像学检查:PSMA-PET/CT用于初诊前列腺癌分期再评估,基于PSMA-PET/CT复发性前列腺癌的挽救性扩大淋巴结清扫,还开展基于PSMA-PET/CT扫描的前列腺癌挽救性放疗。我们的临床实践表明,PSMA-PET/CT的精准检查,为前列腺癌患者的精准治疗奠定基础。2.2 PSMA-PET/CT精准检查指导前列腺癌根治术后淋巴结复发的挽救性手术目前,PSMA-PET/CT在前列腺癌根治术后生化复发的病灶定位检查具有很大的优势。研究发现,对于生化复发的前列腺癌,如果PSMA-PET/CT检查出淋巴结复发,挽救性淋巴结清扫手术,能给这些患者带来获益,可以延缓疾病进展,推迟系统性治疗。目前的研究中,这些生化复发的前列腺癌,是未经内分泌治疗的激素敏感的前列腺癌。而对于CRPC阶段的PSMA/PET/CT检查出的淋巴结复发病灶,进行挽救性淋巴结清扫的研究则较少。本例患者是处于CRPC阶段,PSMA-PET/CT检查出仅有一处淋巴结转移,我们团队给患者进行了挽救性扩大淋巴结清扫手术,取得了很好的疗效,患者达到了PSA的完全缓解,同时手术也是安全的。2.3挽救性扩大淋巴结清扫效果优于靶向淋巴结切除对于PSMA-PET/CT检查发现仅有单个淋巴结转移的复发性前列腺癌,是选择靶向淋巴结切除,靶向淋巴结SBRT还是扩大淋巴结清扫呢?来自2019欧洲泌尿外科年会的一组数据可以为临床实践的选择提供参考。Fossati N等在EAU2019年会报道,对于283例单个淋巴结复发的前列腺癌根治术后的患者,经挽救性扩大淋巴结清扫病理证实仅1个阳性淋巴结的患者仅占34%;2个阳性淋巴结的患者占14%;有32%的患者病理阳性淋巴结>=3个。进一步分析3年无临床复发存活率发现,扩大淋巴结清扫组是52%,靶向淋巴结切除是37%,靶向淋巴结SBRT组是40%,扩大淋巴结清扫组显著高于靶向切除和靶向SBRT组。这些数据提示,如果仅仅切除PSMA-PET/CT显示的单个阳性淋巴结,有接近一半的患者会遗漏其它的转移淋巴结。本文分享的患者是PSMA-PET/CT检查单个淋巴结转移的复发性前列腺癌,我们采用扩大淋巴结清扫,病理结果发现,在清扫的40个淋巴结中有2个阳性淋巴结;除了术前检出的左侧髂内转移淋巴结,术后病理还发现右侧髂内区域一枚转移淋巴结。因此,对于单个淋巴结转移的复发性前列腺癌,基于PSMA-PET/CT进行挽救性扩大淋巴结清扫,可能给患者获益最大。2.4 上海十院前列腺癌团队为淋巴结复发的患者提供了新的治疗选择上海十院前列腺癌团队在扩大淋巴结清扫方面积累了丰富的经验,在PSMA-PET/CT精准影像的基础上,利用我们精湛和精细的手术技术,还能为前列腺癌根治术后淋巴结复发的患者提供一种新的治疗选择,即是:挽救性扩大淋巴结清扫手术。3.本文作者: 杨斌医生杨斌医生:男,医学博士,留美博士后,现为上海市第十人民医院泌尿外科副主任医师,副教授,硕士研究生导师。现任中华医学会泌尿外科学分会泌尿男科工程学组委员,中华医学会泌尿外科学分会青年委员会肿瘤学组委员,上海市医学会男科分会青年委员,中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员,亚洲男科学协会青年委员。专攻前列腺癌的诊断和治疗。擅长前列腺癌早期诊断的融合靶向精准穿刺活检,局限性前列腺癌保留性神经和早期控尿功能的腹腔镜微创根治术,高危局部进展性前列腺癌的腹腔镜微创根治术/开放根治术以及扩大/超扩大淋巴结清扫术,寡转移前列腺癌的原发灶减瘤手术和扩大/超扩大淋巴结清扫术,前列腺癌根治术后生化复发的挽救性盆腔和腹膜后淋巴结清扫术,基于分子/基因检测晚期前列腺癌的个体化综合治疗等。承担各级科研项目8项,累计科研经费逾150万,包括国家自然科学基金面上项目2项,入选上海市浦江人才计划。以第一作者和通讯作者发表学术论文二十余篇,其中SCI论文十余篇,获发明专利授权两项。
摘要这是一例初诊为寡转移前列腺癌患者,历经减瘤手术,术后盆腔及转移灶放疗。患者进入mCRPC阶段后,历经多次转移灶放疗,以及同步的阿比特龙,多西他赛和恩扎鲁胺治疗。患者仍PSA进展,骨转移灶进展伴疼痛不能缓解。在上述治疗都失效后,上海十院前列腺癌MDT团队通过基因检测,并以此制定了精准治疗方案。经治疗后,患者不仅骨痛缓解,PSA持续下降超过了10个月,还维持了较高的生活质量。患者治疗经过概览(如上图)1.前列腺癌精准诊治病例介绍(1).初诊时前列腺癌病情患者男,1946年生,初诊年龄70岁。初诊tPSA=30.12ng/ml,盆腔MRI提示前列腺癌侵犯膀胱颈部,前列腺穿刺活检示前列腺癌,GS=5+4;初诊骨扫描:右侧髂骨骨转移1处。初诊: 寡转移前列腺癌,GS=5+4,术前临床分期cT3bN1M1b。(2).初始治疗: 减瘤手术患者初诊为寡转移前列腺癌。内分泌治疗2个月后进行根治性前列腺切除+盆腔淋巴结清扫;术后病理示:前列腺癌,GS=5+4, pT3bN1,手术后继续予以一线内分泌治疗。(3).盆腔放疗及转移灶放疗: 最大程度减瘤治疗以及症状控制RT-1:患者因前列腺癌复发于2017年2月行盆腔放疗(前列腺精囊床,膀胱颈部左侧壁,盆腔淋巴结引流区以及右侧髂骨转移灶)。RT-2:患者因骨转移灶进展伴背痛于2017-09行第11胸椎转移灶及椎旁软组织转移灶放疗。RT-3:患者因为骨转移灶进展伴疼痛于2018-05行左侧第7肋骨转移灶放疗;左颞颌关节骨转移和周围软组织转移灶放疗以及以腰2-3椎体转移灶放疗。RT-4:患者因骨转移灶进展伴疼痛于2018-10行左侧髂骨,左侧髋臼,左侧耻骨转移灶及软组织转移灶放疗。(4).从mHSPC到mCRPC:序贯药物治疗患者术前一线内分泌治疗2个月,术后持续一线内分泌治疗。一线内分泌治疗12个月后,患者进展为mCRPC阶段。在mCRPC阶段,先后经历了阿比特龙治疗,多西他赛化疗以及恩扎鲁胺治疗。阿比特龙治疗有效时间7个月;多西他赛化疗6周期有效,但因为副作用而中止。此后,恩扎鲁胺治疗无效,且骨痛进展,予以骨转移灶部位放疗(RT-4)。(5).NGS基因检测及精准治疗该患者进入mCRPC阶段,历经阿比特龙,多西他赛和恩扎鲁胺等多线治疗后,PSA仍然持续升高,骨转移灶进展,予以骨转移灶放疗(RT-4)后骨痛缓解不明显,止痛药效果不佳。经前列腺癌MDT团队会诊后,建议患者进行基因检测。因此,该患者基因检测的时机是:经多线治疗失败后的mCRPC阶段。2.基因检测结果及解读(#参考文献略)(1).ARAR基因编码雄激素受体。雄激素受体(AR)属于核受体超家族中的类固醇受体。AR一般由四个结构域组成:N端转录激活区、DNA结合区、铰链区和配体结合区。AR基因在CRPCs中出现高频突变或扩增。研究表明,约5-30%的CRPC 肿瘤中存在AR突变/扩张,如AR基因发生扩增或 p.L702H/p.W742C/p.H875Y/p.T878A/p.T878S 点突变,这些突变都位于AR基因的配体结合区域,是CRPC去势抵抗型前列腺癌患者的热点突变形式,属于功能性获得激活突变#1。该患者检出AR基因p.W742C点突变。目前文献报道AR基因扩增/突变对于新型内分泌治疗的反应上结论不一致。多数研究表明,有AR基因的扩增/突变的CRPC患者,对于新型内分泌治疗药物阿比特龙和恩扎鲁胺的疗效较差差,获益不明显;相对而言,这类患者更能从多西他赛化疗获益明显#2。(2).SPOPSPOP基因(speckle type BTB/POZ protein,SPOP)定位于染色体17q21.33,由16个外显子组成,编码由374个氨基酸组成的蛋白质,该蛋白是一个泛素连接酶,能通过泛素降解途径调控多种蛋白的功能。本患者检出SPOP有害突变。SPOP是前列腺癌的抑癌基因,SPOP突变是前列腺癌的驱动因子。SPOP突变往往发生于ETS融合基因阴性的前列腺癌,往往伴有CHD1缺失,这可能在前列腺癌分型上具有重要的意义。野生型SPOP的功能主要是泛素化修饰和降解蛋白底物,其中一个重要的底物就是全长雄激素受体(AR-FL)。野生型的SPOP能降解AR-FL,因此能抑制AR介导的基因转录以及抑制前列腺癌细胞的生长。前列腺癌细胞SPOP突变后,减弱了降解雄激素受体的功能,并导致AR通路活性的增加#3。除了上调激活AR通路外,SPOP突变还能激活PI3K/mTOR通路,并促进前列腺癌发展;通过PI3K/mTOR通路的负反馈以稳定并维持AR通路的激活#4。还有研究报道SPOP能调节DNA双链断裂修复,并维持DNA的稳定性。SPOP突变后会损害DNA双链断裂的同源修复,并导致基因组的不稳定性,同时增加对DNA损伤药物(如PARPi,铂类化疗药)的敏感性#5。一项临床研究的小样本发现,在12例合并SPOP突变的mCRPC患者中接受阿比特龙/恩扎鲁胺治疗后,直至疾病进展的中位时间(Media TTP)是7.3个月#6。还有研究发现,SPOP突变的mCRPC患者,对阿比特龙的敏感性好于SPOP野生型的mCRPC患者。尽管病例数较少,数据显示,SPOP突变的mCRPC患者使用阿比特龙治疗有效的中位时间是10.0个月,而SPOP野生型的mCRPC患者只有5.0个月#7。 (3).PTEN与PIK3CAPTEN基因编码由403个氨基酸组成的蛋白质-磷酸酶及张力蛋白同源蛋白。PTEN是一种抑癌基因,在恶性肿瘤中会发生错义突变,移码突变,无义突变,缺失,重排等基因变异现象,导致抑癌机制失活。PIK3CA基因是一种原癌基因,在多种恶性肿瘤中存在该基因的突变,约80%的突变发生在螺旋区(exon9,E542K,E545K)和激酶区(exon20,H1047R)两个热点区域,PIK3CA基因突变活化PI3Ks,激活下游AKT等信号分子,促进细胞的增殖、分化、迁移,抑制凋亡,最终导致肿瘤的发生。在前列腺癌中患者中,有相当多的患者存在PTEN缺失和PIK3CA的突变/扩增/拷贝数增加。该患者检测出PTEN的有害突变,还检出临床意义未名的PIK3CA突变。PTEN突变可导致PTEN功能缺失。研究表明,正常的PTEN负调控PI3K/Akt通路,减少Akt活化从而促进细胞凋亡。PTEN失活则导致PI3K/AKT通路激活,Akt活化并通过催化一系列蛋白质磷酸化促进肿瘤细胞生长、增殖,抑制凋亡,促进侵袭和转移。PIK3CA突变有可能导致下下游的AKT通路进一步激活。因此,PTEN缺失和PIK3CA突变是驱动前列腺癌发生去势抵抗的重要机制之一#8。此外,被激活的AKT能够以不依赖雄激素的方式激活雄激素受体AR,并导致CRPC患者中AR信号通路过度活化#9。PTEN缺失和PIK3CA-AKT通路的激活均是前列腺癌的不良预后因子。研究表明,PTEN缺失的mCRPC患者,其阿比特龙的疗效差于PTEN正常的mCRPC患者。还有研究表明,对于PTEN缺失的mCRPC患者其预后明显差于PTEN正常的mCRPC患者,与阿比特龙相比,多西他赛化疗相对获益更明显#10。目前,有联合使用阿比特龙和AKT抑制剂的II期临床试验,结果表明,针对PTEN缺失的患者,阿比特龙联合使用AKT抑制剂和阿比特龙比单用阿比特龙更能延长rPFS #11。(4).BRCA2BRCA2一种重要的抑癌基因,位于第13号染色体13q12位置,全长84,193bp,其mRNA长11,386nt,共有27个外显子,编码3418个氨基酸残基组成的蛋白质。BRCA2发生突变时,发生遗传性乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌及前列腺癌的概率也明显增加。BRCA2蛋白主要参与DNA双链损伤修复中的同源重组修复HR。在由RAD51蛋白介导的双链DNA损伤修复的同源重组过程中,BRCA2蛋白的DBD中的DNA结合活性与BRC结构域中的RAD51结合活性起直接作用。当双链DNA发生损伤时,会发出DNA损伤信号,该信号进一步激活如ATM,ATR等激酶活性,催化BRCA2-RAD51复合物发生磷酸化,使其活化,然后BRCA2蛋白携带RAD51蛋白共同转运至双链DNA损伤位点,参与DNA损伤的重组修复。在CRPC患者中,BRCA2基因突变状态与铂类化疗的敏感性相关。铂类化疗药可以通过与DNA结合形成链内和链间交联,导致DNA断裂和错码,抑制DNA复制和转录。研究表明,采用卡铂/多西他赛化疗的141例CRPC患者中(其中94%的患者为多西他赛已经失效),在这些患者中,BRCA2胚系突变率5.7%,其中,有75%的BRCA2突变者在12W内PSA下降50%,显著高于未突变患者对PSA的响应率(17%)。因此,对于BRCA2突变的CRPC患者对基于铂类的化疗的敏感度可能会更高#12BRCA2突变可导致患者对PARP抑制剂敏感。DNA的损伤主要分为单链断裂(SSB)和双链断裂(DSB),DSB的修复主要通过非同源末端连接NHEJ和同源重组修复HRR两条通路,SSB主要依赖碱基切除修复(BER),PARP酶是BER通路中极其重要的激活下游修复机制的酶。当PARP抑制剂直接与PARP结合时,单链损伤无法及时修复,形成双链损伤,在HR缺陷(如BRCA2突变)时,DNA损伤无法修复导致细胞合成致死#13。PARP抑制剂的临床试验TOPARP-A,TOPARP-B和Study-08均取得了很好的结果。其中的TOPARP-B研究结果显示,具有BRCA1/2基因突变的转移性去势抵抗型前列腺癌(mCRPC)患者使用PARP抑制剂奥拉帕利治疗,应答率可达到83.3%。该患者检出BRCA2 p.Q1551K突变。目前数据库中对该位点共有2条突变记录,其中Q1551X为致病性突变,Q1551R注释意义未明突变,该患者检出的Q1551K突变类型尚未有记录,但该突变紧邻BRCA2保守的蛋白功能域。(5).ZBTB16编码锌指转录因子,在羧基末端含有9个Kruppel 型锌指结构域;是Krueppel C2H2 型锌指蛋白家族的成员。该蛋白质位于细胞核中,参与细胞周期进程。在前列腺癌中,ZBTB16做为AR诱导的靶基因对AR具有负调控作用。动物试验已证实ZBTB16在体内具有抑制前列腺肿瘤发生的作用。ZBTB16缺失在临床前模型中已被证实与前列腺癌的发生和雄激素抵抗有关,ZBTB16的缺失可上调MAPK信号通路。一项研究中在150例mCRPC中发现8例出现ZBTB16的纯合缺失#14。3.患者的精准治疗决策与疗效评价(1).前期治疗的回顾总结患者前期阿比特龙治疗7个月后因为PSA反弹和骨转移灶进展伴疼痛,而停用阿比特龙;患者多西他赛化疗6周期,PSA下降,但因为不能耐受多西他赛化疗副作用而停止化疗;患者自行服用恩扎鲁胺治疗4个月,PSA持续升高且骨转移灶进展,骨痛加重。(2).患者面临的现状分析患者为mCRPC阶段,阿比特龙,多西他赛和恩扎鲁胺治疗后,患者骨痛明显,经骨转移灶放疗后骨痛缓解不明显,患者PSA升高至10.97。患者骨痛需要止痛药维持,服用地塞米松没有效果。(3).患者面临的可能选择重启多西他赛化疗,卡巴他赛化疗,镭223以及临床试验。考虑患者多西他赛化疗可能仍有效,但前期化疗因为副作用明显患者未能坚持。卡巴他赛和镭223的可及性是个问题。(4).精准治疗的决策结合患者前期治疗反应,血清睾酮监测,给予患者外周血cfDNA进行基因检测,综合上述结果,上海十院姚旭东教授前列腺癌团队给予患者阿比特龙+奥拉帕尼的治疗方案。(5).精准治疗的疗效患者服用阿比特龙和奥拉帕尼后,骨痛明显缓解;服用1个月后撤除了止痛药。截止目前,患者持续服用阿比特龙+奥拉帕尼已经超过了10个月,PSA持续下降,(PSA下降幅度98.4%);碱性磷酸酶由292下降至正常水平,无血液学毒性,血红蛋白维持在119-128g/L水平。最近一次随访是2019-09-02: tPSA=0.28ng/ml,睾酮T=1.0ng/dl; 碱性磷酸酶ALP=90.7IU/L,肝功能正常,血红蛋白Hb=121g/L。目前仍维持阿比特龙+奥拉帕尼治疗中,我们仍在继续跟踪病情变化。4.前列腺癌MDT团队的述评:(1).该患者初诊时是一例寡转移前列腺癌。该患者初诊时影像学检查显示是1处骨转移,进行了减瘤手术(根治性前列腺切除+盆腔淋巴结清扫)。近年来,越来越多的证据表明,减瘤手术能改善寡转移前列腺癌患者的预后。(2).总体而言,该患者针对AR通路的内分泌治疗不够敏感一线内分泌治疗(药物去势+传统的抗雄激素药物)是转移性前列腺癌的基础治疗。该患者在减瘤手术后,维持一线内分泌治疗,但PSA下降的最低值是1.7左右,并很快就开始反弹,给予新型内分泌药物阿比特龙治疗,患者PSA下降持续时间短,PSA数值未下降到1.0以下。在mCRPC阶段,切换新型内分泌药物恩扎鲁胺治疗没有效果,患者PSA升高,症状进展。(3).该患者对多西他赛化疗有一定的疗效该患者在阿比特龙治疗后的mCRPC阶段,接受了6周期的多西他赛单药化疗,但是因为化疗副作用,未能继续坚持。这提示我们,前列腺癌化疗患者的管理以及副作用的预防处理仍是临床实践中不可忽视的环节。(4).转移灶的放疗近年来,一些研究发现针对寡转移前列腺癌的转移灶进行放疗,能够延迟系统性治疗,改善患者预后。本例患者在上海十院放疗科林清主任医师团队接受了多次转移灶的放疗,以达到最大程度减轻肿瘤负荷,这对症状控制和延缓进展中具有重要的价值。(5).基因检测与精准治疗近来年,随着前列腺癌基因组学的认识的增多,前列腺癌的基因检测在遗传风险,预后判断,危险分层以及指导治疗方面都取得了重要的进步。其中最重要的进步就是对于合并DDR缺陷的mCRPC患者,PARP抑制剂显示了很好的疗效。研究认为,PARP抑制剂则可阻断AR通路的转录,而阿比特龙可能诱导和增加DDR缺陷。因此阿比特龙与PARP抑制剂,被认为具有协同效应的潜能。奥拉帕尼是目前研究最广泛的PARP抑制剂之一。TOPARP-A,TOPARP-B,Study-08,PROfound等临床研究中,均显示了奥拉帕尼对mCPRC的治疗效。本例患者结合前期治疗反应,血清睾酮监测,基因检测后给予阿比特龙+奥拉帕尼的联合治疗决策。患者取得了良好的效果,不仅骨痛缓解撤除了止痛药,也已经维持PSA持续下降超过了10个月,并下降达到了患病以来的最低水平。副作用方面,患者耐受良好,无血液学毒性。5. 综上所述在该病例的治疗中,体现了上海十院前列腺癌MDT团队先进的技术与理念:寡转移前列腺癌进行减瘤手术,转移灶的放疗以最大程度减轻肿瘤负荷;结合国际最新进展,开展基于基因检测的精准治疗,进一步延长了肿瘤的控制,改善了患者的生活质量。该例患者的的诊治是姚旭东教授上海十院前列腺癌MDT团队精心准备,精诚合作的典型病例,是泌尿外科,病理科,放疗科,核医学科,肿瘤内科等多位专家共同努力的结果,一并予以致谢。车建平医生,叶林医生,贾朝阳医生等参与了病例资料的整理和分析。 6.本文作者: 杨斌医生杨斌医生:男,医学博士,留美博士后,现为上海市第十人民医院泌尿外科副主任医师,副教授,硕士研究生导师。现任中华医学会泌尿外科学分会泌尿男科工程学组委员,中华医学会泌尿外科学分会青年委员会肿瘤学组委员,上海市医学会男科分会青年委员,中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员,亚洲男科学协会青年委员。专攻前列腺癌的诊断和治疗。擅长前列腺癌早期诊断的融合靶向精准穿刺活检,局限性前列腺癌保留性神经和早期控尿功能的腹腔镜微创根治术,高危局部进展性前列腺癌的腹腔镜微创根治术/开放根治术以及扩大/超扩大淋巴结清扫术,寡转移前列腺癌的原发灶减瘤手术和扩大/超扩大淋巴结清扫术,前列腺癌根治术后生化复发的挽救性盆腔和腹膜后淋巴结清扫术,基于分子/基因检测晚期前列腺癌的个体化综合治疗等。承担各级科研项目8项,累计科研经费逾150万,包括国家自然科学基金面上项目2项,入选上海市浦江人才计划。以第一作者和通讯作者发表学术论文二十余篇,其中SCI论文十余篇,获发明专利授权两项。
摘要:分享一例上海十院前列腺癌团队借助基因检测指导前列腺癌根治术后综合治疗的典型病例。这是一例年轻的前列腺癌患者,确诊后的初始治疗方案为"根治性前列腺切除+超扩大淋巴结清扫术"。术后病理证实为多发淋巴结转移,并有超出盆腔的淋巴结转移。尽管术后即刻内分泌治疗,但是效果欠佳,PSA下降不理想(甚至有反弹)。经基因检测提示前列腺癌组织融合基因ERG阳性,抑癌基因TP53突变以及NCOR1突变,遂在内分泌治疗的基础上再联合"多西他赛+顺铂”化疗6周期。经综合治疗后,术后8个月随访,患者PSA下降满意(tPSA=0.007);术后19个月随访,tPSA=0.007ng/ml,睾酮=0.20nmol/L,胸部CT,全身骨扫描以及盆腔MRI影像学检查未见肿瘤复发。患者治疗经过概览(如上图)1.病例介绍2.初始治疗方案:根治性前列腺切除+超扩大淋巴结清扫3.基因检测结果4.基因检测指导治疗方案的调整根据基因检测检测结果,手术后的治疗方案调整为:在内分泌治疗的基础上联合多西他赛和顺铂化疗。如下图:5.笔者的述评5.1 超扩大淋巴结清扫的价值尽管影像学检查没有发现明确的转移淋巴结,但是根据本例患者术前的资料,采用欧洲泌尿外科学会指南推荐的Briganti量表计算出的淋巴结转移风险为90%,合并腹膜后淋巴结转移的风险很高,所以初始治疗中进行了根治性前列腺切除+超扩大淋巴结清扫。超扩大淋巴结清扫的价值得以体现,一方面明确了淋巴结转移的病理分期为pN1M1a;另一方面也证实了本例患者为多发的淋巴结转移(清扫的31枚淋巴结中有17枚是转移淋巴结)。因此,超扩大淋巴结清扫以外科学技术切除转移淋巴结,肿瘤学上实现最大程度的减瘤为目的,这是外科医生依靠手术技术以及耐心能给患者最大的帮助。5.2 一线内分泌治疗(ADT)效果差对于淋巴结转移的前列腺癌,各大指南均建议持续使用系统性治疗(内分泌治疗,包括药物去势,抗雄激素治疗以及阿比特龙治疗)。本例患者术后2周进行即刻内分泌治疗(戈舍瑞林去势治疗+比卡鲁胺抗雄激素治疗),但是患者的睾酮并未明显下降并达到去势状态。术后2月,患者的tPSA下降至0.211;此后尽管仍在进行联合药物去势+药物抗雄的内分泌治疗,患者的tPSA开始反弹。术后2.5月时,tPSA反弹至0.386,而患者的睾酮水平仍高达21.73noml/L。这表明,虽然有同时使用抗雄激素治疗,对于一线的内分泌治疗,患者反映差,疗效欠佳;也提示患者肿瘤恶性程度高(aggressive),预后差(poor prognosis)。5.3 基因检测指导方案调整基因检测结果提示患者前列腺癌组织融合基因ERG阳性(FISH显示400个癌细胞中有362个癌细胞ERG阳性),二代测序显示抑癌基因TP53突变以及NCOR1突变。经基因检测,结合患者临床信息,经MDT团队讨论后遂在内分泌治疗的基础上,再联合"多西他赛+顺铂”化疗6周期。经综合治疗后,患者tPSA持续下降。术后8个月随访(2018年9月),患者tPSA=0.007,影像学检查未见肿瘤复发,肿瘤控制满意。后续继续单纯药物去势治疗。术后19个月随访,tPSA=0.007ng/ml,睾酮=0.20nmol/L,胸部CT,全身骨扫描以及盆腔MRI影像学检查未见肿瘤复发。5.4 前列腺癌手术后辅助化疗的价值尽管一些RCT研究对于低容量负荷的转移性前列腺癌的多西他赛化疗(联合ADT治疗)并未显示OS显著获益,也有前列腺癌根治术后单纯辅助多西他赛化疗并未延长生化复发时间的报道(无内分泌治疗),但是这样的研究中纳入的往往是病情更轻的患者。另外,统计学的规律是否适合具体的临床病例,这仍需要深思熟虑,这是泌尿外科医生面临的真正的挑战。本例患者的治疗综合了RCT研究以及诊疗指南的建议。在出现一些"意料之外"的情况时,我们更需要有结合病例的个体化的临床以及病理特征。在精准医学模式下,基于基因检测的信息以及MDT的诊疗模式对于治疗方案的调整发挥了重要的作用。肿瘤的控制也显示了调整方案后的疗效。6.本文作者: 杨斌医生杨斌医生:男,医学博士,留美博士后,现为上海市第十人民医院泌尿外科副主任医师,副教授,硕士研究生导师。现任中华医学会泌尿外科学分会泌尿男科工程学组委员,中华医学会泌尿外科学分会青年委员会肿瘤学组委员,上海市医学会男科分会青年委员,中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员,亚洲男科学协会青年委员。专攻前列腺癌的诊断和治疗。擅长前列腺癌早期诊断的融合靶向精准穿刺活检,局限性前列腺癌保留性神经和早期控尿功能的腹腔镜微创根治术,高危局部进展性前列腺癌的腹腔镜微创根治术/开放根治术以及扩大/超扩大淋巴结清扫术,寡转移前列腺癌的原发灶减瘤手术和扩大/超扩大淋巴结清扫术,前列腺癌根治术后生化复发的挽救性盆腔和腹膜后淋巴结清扫术,基于分子/基因检测晚期前列腺癌的个体化综合治疗等。承担各级科研项目8项,累计科研经费逾150万,包括国家自然科学基金面上项目2项,入选上海市浦江人才计划。以第一作者和通讯作者发表学术论文二十余篇,其中SCI论文十余篇,获发明专利授权两项。
前列腺癌根治术中,有三个关键环节:淋巴结清扫,膀胱颈部处理,尖部处理。上海十院姚旭东教授团队的前列腺癌根治术在这三个关键环节均具有精湛的手术技艺,这是实现肿瘤控制,控尿功能早期恢复,保障手术安全性,甚至保留性功能的关键。1.精细与规范的超扩大淋巴结清扫前列腺癌根治术中的超扩大淋巴结清扫:左图:是欧洲医生在欧洲泌尿外科学杂志发表的手术图谱,也一直是我们手术参考的模版之一;右图:是我们2018年1月份手术的图谱(因为是cN1病例,所以淋巴结清扫范围更大)。所不同的是我们的图谱是两张照片拼接在一起的,因为切口只有13cm,应该比欧洲医生的切口小很多,术后恢复也很快。在中华医学会泌尿外科学分会(CUA)的2018年会,由九大联盟主办的2018年度“九九归一·中国泌尿外科手术及男科手术视频大赛”中,团队完成的“高危前列腺癌开放根治术中的超扩大淋巴结清扫”的手术视频荣获“中国前列腺癌联盟”参赛视频的二等奖。2.改进了腹腔镜前列腺癌根治术中膀胱颈部的处理策略前列腺癌根治术中的膀胱颈部处理:左图:是欧洲意大利医生在2018年欧洲泌尿外科年会(哥本哈根)和美国泌尿外科年会(旧金山)报道的前列腺癌创新手术视频,他们采用达芬奇机器人腹腔镜,采用保留膀胱颈部的策略,完美的保留了膀胱颈部(樱桃小口样)。右图:是我们团队2018年8月进行的前列腺癌根治术的病例。我们采用STORZ的3D高清腹腔镜完成该手术,膀胱颈部保留很满意(樱桃小口样),拔除导尿管后即刻控尿很满意。我们团队自2016年4月开始在前列腺癌根治术中采用"侧入路"进行膀胱颈部处理:即先不切开前壁,而是分离膀胱颈部两侧、前列腺侧叶以及前列腺侧蒂的三角区域,直至精囊层面。采用该策略,不仅能最大程度的保留膀胱颈部,远离输尿管开口,而且有利于膀胱颈部重建和尿道的吻合。我们的经验还表明,采用该策略有利于患者控尿功能的恢复。3.精细的前列腺癌根治术中的尖部处理在前列腺癌根治术中,前列腺尖部是发生切缘阳性(尤其是尖部肿瘤,肿瘤残留的风险较高)的主要部位之一。同时,前列腺尖部的处理还与患者术后尿控功能的早期恢复密切相关(特别是术后1个月的控尿恢复)。因此,在前列腺癌根治术中,前列腺尖部的处理是最重要和最复杂的步骤。一个理想的尖部处理应在瘤控和尿控中实现完美的平衡:左图:是欧洲医生,利用达芬奇机器人腹腔镜,在前列腺癌根治术中进行尖部处理的手术细节。右图:是我们团队,利用3D高清腹腔镜,在前列腺癌根治术中进行尖部处理的手术细节。我们团队在前列腺癌根治术中的尖部处理中,已经积累了丰富的经验。在3D高清腹腔镜下,能清晰的辨识前列腺尖部的界限并完整保留横纹括约肌,环形平滑肌以及纵行平滑肌,保留足够的尿道长度,实现了瘤控与尿控的完美平衡。手术专家介绍:杨斌副教授:医学博士,留美博士后,上海市第十人民医院泌尿外科副主任医师,副教授,硕士研究生导师。专攻前列腺癌的精准穿刺活检,微创规范根治性手术以及个体化综合治疗。专家门诊时间:周五上午(可预约)姚旭东教授:医学博士,博士后,上海市第十人民医院泌尿外科 科主任,主任医师,教授,博士研究生导师;擅长前列腺癌、膀胱癌、肾癌以及肾上腺肿瘤、腹膜后肿瘤和睾丸肿瘤等的诊断、手术治疗及综合治疗。专家门诊时间:周一上午和周三上午(可预约)
本文分享近期微信公众号发表的前列腺癌文章(更新至20180618)。标明转载外的文章均为杨斌医生原创,点击标题即可以阅读原文(标题含文章链接)。1. 典型病例与手术视频
本文由泌尿外科杨斌医生原创,原文发表于微信公众号"前列腺癌多学科诊治团队"。通过关注文末二维码,可以阅读更多前列腺癌相关文章。随着检测技术的进步,基因组学检测在恶性肿瘤的诊断和治疗中越来越重要。尽管前列腺癌的基因检测起步较晚,但是也已经取得了重要的成果。至今,已经有很多的研究发现了前列腺癌致病、进展以及耐药的基因缺失,这给临床实践带来了重要的理念转变。因此,前列腺癌患者进行基因检测就显得非常重要。本文简述了推荐前列腺癌患者进行基因检测的十个理由:1.了解致病性的胚系突变,这些突变是可遗传性的。2.了解致病性的体细胞突变,即来自癌细胞的突变。3. 判断预后,预测治疗的有效性和副作用。4. 评估罹患其它恶性肿瘤的风险,如乳腺癌,胰腺癌。5. 评估家族男性和女性成员罹患前列腺癌/乳腺癌/卵巢癌/结直肠癌的风险。6. 评估前列腺癌的恶性程度,比如侵袭性特征。7. 评估是否适合PARP抑制剂的治疗。8. 评估是否适合联合铂类化疗。9. 一些临床试验需要招募特定基因突变的患者。10. 前列腺癌指南(NCCN2018)和专家共识(2017费城)推荐进行基因检修。我们仍需要探索和注意的有:1.哪些患者适合基因检测---适应证的把握?2.如何进行基因检测---检测技术细节?3.检测哪些潜在的基因---预测基因/致病基因?本文作者:杨斌医生杨斌: 医学博士,留美博士后,上海市第十人民医院泌尿外科副主任医师,硕士研究生导师,入选亚洲男科学协会青年委员,中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员,上海市医学会男科分会青年委员。专攻前列腺癌的诊断和治疗。擅长前列腺癌早期诊断的融合靶向精准穿刺活检,局限性前列腺癌保留性神经和早期控尿功能的腹腔镜微创根治术,高危局部进展性前列腺癌的腹腔镜微创根治术/开放根治术以及扩大/超扩大淋巴结清扫术,骨转移前列腺癌的原发灶减瘤手术和扩大/超扩大淋巴结清扫术,前列腺癌根治术后生化复发的挽救性盆腔和腹膜后淋巴结清扫术,晚期前列腺癌的个体化综合治疗等。年完成泌尿外科重大手术300余台,其中前列腺癌根治术逾100台,前列腺癌化疗逾300人次。从事泌尿系统肿瘤的转化研究临床治疗,主持多项科研基金,其中包括国家自然科学基金2项,入选上海市浦江人才培养计划,医院攀登人才培养计划等,累计科研经费近150万。在国内外一流学术刊物上以第一作者和通讯作者发表科学论文20余篇,其中SCI收录论文13篇。欢迎大家通过扫描如下的二维码关注我们微信公众号(公众号名称:前列腺癌多学科诊治团队)
特殊病例(一): 骨转移前列腺癌的原发灶减瘤性手术本文由泌尿外科杨斌医生原创,2016-06-11首发于好大夫网,2016-07-24更新病例术后近1年的随访复查资料。转载请注明来源。 前言:前列腺癌发生了骨转移还能做根治性手术吗?近年,来自欧美的多项回顾性研究表明,对部分骨转移前列腺癌(M1PCa)的原发灶进行减瘤性治疗(根治性前列腺切除术或放疗),能明显改善患者预后,延长总体生存期,提高存活率。在这些研究中,接受了根治性前列腺切除术的患者多为寡转移的前列腺癌患者。上海十院泌尿外科也是较早在国内开展寡转移前列腺癌的原发灶减瘤手术的单位之一。本文分享的是姚旭东教授团队以根治性前列腺切除术为主的综合性治疗方案所诊治的一例特殊的骨转移前列腺癌患者。1.病例介绍患者男性,62岁,因“进行排尿困难10年余,加重3月,发现PSA升高并确诊前列腺癌1月”于2015年7月来我院就诊。患者有10余年的排尿困难病史,未予正规治疗。入院3月前,患者排尿困难加重,在当地医院就诊,发现PSA升高(tPSA=38),患者在当地医院就诊,行前列腺穿刺活检,病理为前列腺腺癌,Gleason评分=4+3,癌组织侵犯神经。患者体能状况良好;有高血压病史,口服药物血压控制好,无糖尿病、高脂血症、冠心病、慢性支气管炎等系统性疾病。曾有右侧髌骨骨折及手术史。患者来我院就诊,直肠指检见前列腺质硬,直肠无粘连。查ECT全身骨扫描(见图:根治术术前ECT全身骨扫描)见骨转移,为骨转移前列腺癌(M1PCa)。考虑到骨扫描的敏感性和特异性问题,当时认为可疑骨转移病灶的数目<=6个。临床分期为 T2cNxM1。根据当时选择骨转移灶数<=3的寡转移病例进行原发灶减瘤手术标准,患者转移灶数目实际上超出了对寡转移的定义,所以当时予以全雄激素阻断内分泌治疗。内分泌治疗1月后,患者tPSA下降反应很好,降至3.5,前列腺超声检查示前列腺萎缩,回声不均匀;前列腺CT平扫+增强示前列腺最大横径4.6cm,前列腺不均匀强化(见图前列腺CT平扫+增强)。根治术术前 前列腺CT平扫+增强2.前列腺癌多学科诊疗团队讨论及病情交流初诊时建议患者予以内分泌治疗,可以联合多西他赛化疗。患者接受了1个月的内分泌治疗,PSA下降满意。患者在了解了寡转移前列腺癌手术治疗的一些信息后,希望能再接受原发灶的减瘤手术。在综合考虑患者的主观意愿,对治疗的理解和高配合度;患者年龄;体能状况良好;除控制良好的高血压外,无其它合并症,心肺血管功能良好;有排尿困难病史10年余;肿瘤无直肠侵犯,无尿道外括约肌侵犯,无内脏转移,碱性磷酸酶正常;无明显骨痛;对内分泌治疗敏感。最终,前列腺癌多学科诊疗团队给出患者的意见是:可以尝试以根治性前列腺切除术为主,联合内分泌治疗,辅助多西他赛化疗的综合性的治疗方案。3.术前诊断患者术前诊断为:前列腺腺癌,临床分期cT2cNxM1,无手术禁忌,术前准备充分。4.手术方案:开放根治性前列腺切除术+扩大盆腔淋巴结清扫术根治性前列腺切除术+扩大盆腔淋巴结清扫术在我科属于常规手术。尽管是转移性前列腺癌患者,本例手术并无特别困难之处。术中发现前列腺与直肠间隙清晰,精囊稍粘连,前列腺尖部尿道未见肿瘤侵犯,膀胱颈部与前列腺稍粘连。按照根治术的标准,术中完整切除前列腺及精囊,进行了扩大盆腔淋巴结清扫。手术顺利,术中出血小于200ml。5.术后观察与随访患者术后第一天即进食,并下床活动。术后恢复顺利,无围手术期并发症。术后病理: 前列腺腺癌,Gleason评分4+5=9。术后病理分期 pT3bN1M1,局部脉管见癌栓,神经侵犯,前列腺癌侵犯至前列腺腺外脂肪组织,局部侵犯双侧精囊腺,输精管切缘阴性,尖部与膀胱颈部切缘均阴性,清扫左侧盆腔淋巴结11枚见1枚淋巴结转移(1/11),清扫右侧盆腔淋巴结4枚未见转移(0/4)。术后2周行膀胱逆行造影示膀胱颈尿道吻合口愈合满意,无造影剂外漏,予以拔除导尿管。拔除导尿管予以盆底肌锻炼,术后1月恢复尿控。术后辅助持续性的内分泌治疗(单独亮丙瑞林药物去势治疗)。术后1月,患者开始六个周期的辅助多西他赛化疗,患者未发生过敏,发热,白细胞下降,恶心,脱发,皮疹瘙痒等化疗副反应。术后1月,tPSA=0.005;术后2月,tPSA=0.003;此后tPSA一直稳定在最低水平。术后多西他赛化疗6周期后,查全身骨扫描(术后5月余),与术前的骨扫描对比分析以及断层扫描,考虑患者术前的骨转移病灶数为n=6个。经手术、辅助内分泌治疗以及辅助化疗后,ECT全身骨扫描显示术后患者有4个骨转移病灶代谢活性消失(转移灶编号1,2,3,6),2个骶髂关节的转移灶代谢活性较术前明显降低(转移灶编号4,5,见图:根治术+辅助化疗6周期后ECT全身骨扫描)。多西他赛辅助化疗后,继续予以持续内分泌治疗(单独亮丙瑞林药物去势治疗)。目前患者已经术后近1年,一般情况良好,tPSA=0.003,碱性磷酸酶正常(64U/L)。ECT全身骨扫描显示2个骶髂关节的转移灶代谢活性进一步明显降低(转移灶编号4,5,见图:根治术后近1年ECT全身骨扫描)。根治术术前ECT全身骨扫描根治术+辅助化疗6周期后ECT全身骨扫描根治术后近1年ECT全身骨扫描6.术者点评对于盆腔淋巴结转移(N1)的中高危前列腺癌患者,结论已经比较明确。前列腺根治性切除术联合扩大盆腔淋巴结清扫术(eLND)能明显延长患者总体生存率。对于骨转移前列腺癌(M1PCa)患者而言,有多项来自欧美的回顾性的研究在2014-2015年间发表。这些研究结论表明对部分M1PCa的原发灶进行减瘤性治疗(前列腺根治性切除术或放疗),能明显改善预后,延长患者总体生存期,提高存活率。有研究报道,M1PCa患者进行根治性前列腺切除术,能将五年总体生存率由21%提高到55%.对恶性肿瘤寡转移的概念还有很大争议。大部分观点认为寡转移前列腺癌是指骨转移病灶数目小于等于5个。在文献报到的接受原发灶减瘤性手术的大部分前列腺癌患者中,骨转移病灶数也是小于等于3个,这也是我们临床探索中遵循的标准之一。哪些寡转移前列腺癌患者能从原发灶减瘤性根治术中获益呢?这是临床探索中需要考虑的重要问题。在前列腺癌多学科诊疗团队的支持下,我们的经验一般是基于如下的因素进行综合考量:患者的主观意愿,对治疗的配合,年龄轻,体能状况良好,有前列腺梗阻排尿困难病史,无控制不良的合并症,心肺血管功能良好,能耐受手术与麻醉,肿瘤无直肠侵犯,无尿道外括约肌侵犯,骨转移病灶小于等于5个(最好小于等于3),无内脏转移,碱性磷酸酶正常,无骨痛,对内分泌治疗敏感,患者能接受以根治性前列腺切除术为主,联合内分泌治疗,辅助多西他赛化疗,辅助转移灶放疗以及辅助盆腔放疗的综合治疗方案。本例患者接受了根治性前列腺切除术+扩大盆腔淋巴结清扫术,手术创伤小,失血少,无围手术期并发症,术后控尿恢复快,患者术后积极接受内分泌治疗和多西他赛化疗,无治疗相关副反应发生。目前术后近1年,疾病保持稳定,还在密切随访观察中。本例患者是我们为转移性前列腺癌患者进行原发灶减瘤性根治术的病例之一。本例患者还具有一定的特殊性。本例患者术前的骨扫描显示有6个可疑病灶,实际上超出了我们进行寡转移前列腺癌原发灶减瘤性手术的入选标准。我们知道,全身骨扫描检查敏感性较高,但是缺乏一定的特异性。在我院前列腺癌多学科诊疗团队与患者及家属进行充分沟通后,患者最终选择了以根治性前列腺切除术为主,联合内分泌治疗,辅助多西他赛化疗的综合性的治疗方案。尽管是临床上的探索,但是根据术后的病理以及治疗反应进行回顾性分析来看,本例患者的能获益的潜在依据有: 手术团队经验丰富,术前仔细准备,术中麻醉以及手术精细操作,手术创伤小,无围手术期并发症;患者控尿恢复快,术后生活质量好;患者的肿瘤Gleason评分高,为4+5=9,2014 ISUP分组为5级,单纯内分泌治疗失败的风险高;术后全身骨扫描进一步证实了骨转移病灶数为6个,但是经过积极治疗后骨转移病灶代谢活性消失和明显降低,PSA持续维持在最低水平,肿瘤控制效果好。最后,需要说明的是:目前指南推荐的骨转移性前列腺癌的标准治疗方案仍然是内分泌治疗联合多西他赛化疗。尽管转移性前列腺癌的原发灶减瘤性手术是近一两年的热门话题,但是这还是属于超出目前指南推荐的标准治疗方案以外的临床探索。在为骨转移前列腺癌(M1PCa)患者进行原发灶减瘤性根治术评估时,不仅要关注骨转移灶数目,还要关注前列腺癌的PSA水平,T分期,Gleason评分以及综合考虑患者的年龄和总体健康状况。治疗方案需因医生经验以及患者病情而异。在诊疗过程中需要把握合理的手术时机,并需要在合适的时候结合其它一些辅助性治疗方案(如辅助放疗,辅助化疗)。在整个治疗中要强调综合性个体化的治疗理念。其最终的目的是让患者获益最大,并避免过度治疗和治疗的不良反应(The Right Treatment for the Right Patient at the Right Time by the Right Doctor)。欢迎大家通过识别如下的二维码关注我的个人微信公众号(公众号名称:泌外杨斌博士)本文转载于我的个人微信公众号:泌外杨斌博士
本文由泌尿外科杨斌医生原创,欢迎转载分享。摘要高危前列腺癌具有较高的淋巴结转移风险。淋巴结清扫在高危前列腺癌的诊断和治疗中具有重要的价值。但是,淋巴结清扫具有一定的手术风险;且会延长手术时间,因此需要有经验的团队耐心且仔细地实施,并注意术后并发症的防治。扩大淋巴结清扫是上海十院泌尿外科姚旭东教授团队的优势技术。本文分享的是该团队为高危前列腺癌病例实施的超扩大淋巴结清扫病例。在本病例的手术中清扫了双侧闭孔、髂内、髂外、髂总以及骶前淋巴结。一共清扫了45枚淋巴结,在最隐蔽的骶前区域发现1枚淋巴结转移(1/45)。1.病例介绍2.术前诊断:前列腺癌,高危,局部进展性,cT3N0M03.治疗方案:根治性前列腺切除术+超扩大淋巴结清扫术4.术后观察与随访本病例采用小切口开放手术(切口长约12cm),采用腹膜外途径,没有打开腹膜进入腹腔,没有离断精索。手术中清扫了双侧闭孔、髂内、髂外、髂总以及骶前淋巴结。一共清扫了45枚淋巴结,整个淋巴结清扫的时间约为1.5小时。在最隐蔽的骶前区域发现1枚淋巴结转移(1/45)。在淋巴结清扫完成后,进行了根治性前列腺切除术。术中几乎没有出血,没有输血。麻醉和手术都很平稳。术前术中和术后均采用ERAS路径管理,患者术后恢复顺利。5.超扩大淋巴结清扫及其临床意义6.本文作者杨斌, 医学博士,上海市第十人民医院泌尿外科主治医师,擅长前列腺癌癌的早期诊断,前列腺癌的腹腔镜微创根治术,开放根治术及扩大淋巴结清扫术,寡转移前列腺癌的原发灶手术和晚期前列腺癌的综合治疗等。年完成泌尿外科重大手术300余台,其中前列腺癌根治术逾100台,前列腺癌化疗逾200人次。从事泌尿系统肿瘤的转化研究临床治疗,主持多项科研基金,其中包括国家自然科学基金2项,入选上海市浦江人才培养计划,医院攀登人才培养计划等,累计科研经费近150万。在国内外一流学术刊物上以第一作者和通讯作者发表科学论文20余篇,其中SCI收录论文13篇。欢迎大家通过识别如下的二维码关注我的个人微信公众号(公众号名称:泌外杨斌博士)